倡议效逆转录病原体疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效诱导HIV-1在病患者外周血中的病原体载存量进而前所未有总体上延缓HIV病患者的寿命，但HIV-1隐匿努（latent reservoir）的普遍存在使得病原体在强悍的口服治疗压力下仍终于年中接种（persistence），所以如何彻底清除HIV-1隐匿努已成为当前医治HIV的首要障碍。近年来深入研究工作人员致力于HIV-1功能性医治（functional cure）的工具，旨在通过不同途径逐步变小并终于清除人体内病原体隐匿努，从而使得病患者在中止cART后，病原体载存量能赢取长期依靠而不愈演愈烈震荡。这其中最具潜力的工具之一被称作“shock and kill”，即通过开发和领域高效极低毒的隐匿逆转因子（latency reversing agents， LRAs）应当答隐匿努肝细胞中的HIV-1前病原体（provirus），使得经常性长时间的隐匿努肝细胞能够再次大存量副本病原体，为了让致肝细胞病变不平衡性（cytopathic effects， CPEs）及病原体应当答终于终于伤并清除。
然而，深入研究发掘出被给予厚望的LRAs虽然能在排泄和人体内有效性应当答隐匿的HIV-1，但隐匿努肝细胞并却没能赢取减少。换言之，单纯倚靠LRAs以变小隐匿努的策略性普遍存在理论和/或领域上的不足。之后的深入研究发掘出，HIV-1隐匿接种的肝细胞普遍存在一套特有的功能以抵效炮弹，从而平衡了病原体隐匿努的普遍存在。因此，寻求HIV-1如何介导肝细胞通路以更高其只剩性（viability），以及如何即使如此此种介导，对于全面性冗余“shock and kill”功能性医治策略性至关最主要。
已对，Science Advances网络服务发表了宾夕法尼亚州特拉华州立所大学Wexner医学中心Jian Zhu教授他的团队的实践中Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一编者 Dawei Zhou）。深入研究发掘出，肝细胞只剩及肝细胞周期介导激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1坚固隐匿接种肝细胞以免不受炮弹起着最重要介导作用。
作为肝细胞有丝分裂最主要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂肝细胞中的功能，特别是参予介导肝细胞只剩与效不可逆转之外同样引人关注。Jian Zhu他的团队发掘出，HIV-1通过初始接种（de novo infection）和隐匿应当答（reactivation from latency）两种病原体副本方式仅能显著更高PLK1在HIV-1天然靶肝细胞——原代CD4+ T肝细胞中PLK1的效原强调存量，同时发掘出HIV-1 Nef效原参予了PLK1的效原回落。深入研究工作人员全面性阐述了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）瞬时通路回落PLK1的效原准确度。后续深入研究证明，HIV-1介导的PLK1效原准确度更高得益于促进了效原的SUMO转化（SUMOylation），同时诱导了乙酰基转化（ubiquitination）以及效原酶复合（proteasome）参予的降解。SUMO转化PLK1愈演愈烈入核并在核内组织起来，平衡并更高效原准确度的同时也增强了肝细胞只剩瞬时（cell survival signaling）。
在此基础上，深入研究工作人员发掘出通过口服骨骼肌PLK1以及敲极低PLK1强调仅能有效性促进HIV-1诱导的增殖，而在不足之处HIV-1副本的肝细胞里头，PLK1的骨骼肌与敲极低仅未导致突出增殖。此最近PLK1的普遍存在阻碍了HIV-1副本所诱发的CPEs，而即使如此此种阻碍，病原体终于有效性地诱导肝细胞炮弹。全面性的深入研究暗示，为了让LRAs以应当答隐匿的HIV-1，PLK1的口服骨骼肌能够突出减少HIV-1阳性病患者外周血经常性CD4+ T肝细胞（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1隐匿努的主要要道）中病原体隐匿努的容存量大（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1参予更高隐匿肝细胞稳定度，抵效增殖，平衡隐匿努之外起着最主要的介导作用，而骨骼肌PLK1则可有效性特别设计HIV-1隐匿努肝细胞的清除，这对无论如何全面性围绕HIV-1功能性医治深入研究起着了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌病原体（oncovirus），但HIV病患者由于病原体缺陷，较易诱发诱发众多HIV定义性胃癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如坎西蒙肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性中枢神经霍奇金（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非人口为120人霍奇金（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及还包括癌症（lung cancer）、癌症（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非HIV定义胃癌（non-ADCs， NADCs）。深入研究发掘出绝大部分上述胃癌伴随有PLK1的反常回落，而PLK1今天已作为最主要的胃癌治疗靶点来进行诱导剂开发和临床研究干预。因此，本深入研究的另一个举世闻名在于阐述了对于HIV病患者，倡议PLK1诱导剂与cART进行治疗的潜在可行性与最主要意义。难得情况下PLK1诱导剂一之外能够即使如此HIV-1隐匿肝细胞抵效炮弹的固有功能，特别设计隐匿努肝细胞的清除，另一之外也会促使胃癌的缓和与蔓延，起着一箭双雕之药用价值。因此，无论如何的深入研究应当着眼于人体内实验及临床研究测试（clinical trials），分析报告PLK1诱导剂与cART倡议使用的有效性性。
宾夕法尼亚州特拉华州立所大学Wexner医学中心流行病学系Jian Zhu教授为本文通讯系统编者。博士后深入研究所Dawei Zhou为本文第一编者。马萨诸塞所大学马萨诸塞州分校Wei Zhang，哥伦比亚大学医学院丹娜—法伯胃癌深入所长Jun Qi以及诺华（剑桥）生命科学深入研究中心Jay Bradner参予合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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