肾蛋白腺癌是世界十大类似的腺乳癌之一，其里75%为肾透明蛋白腺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肾蛋白腺癌死亡的绝大部分。为了了解到ccRCC愈演愈烈的小分子机制，TCGA对基因四组、表型遗传学四组、磷酸化四组顺利进行比对，核对不止包含多种抑腺癌基因缺陷在内的ccRCC小分子特点。研究者说明了VHL基因异常是一个普遍官能起始事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等甲基化加入的基因四组个体差异避免疾病的发展，并与侵袭官能表型特别。这些研究者表明除了四许多解剖评估皆，可以利用小分子特点对ccRCC患者顺利进行基准研究者，同时核对不止ccRCC骨髓愈演愈烈的特有基因四组特点。过去认为，ccRCC对传统的化疗和放疗有着反击效用，手术外科手术是暂时性骨髓的主要疗法手段。近年来，基因四组比对核对不止一些蛋白闭环靶点，而且FDA批准了特别抗生素，但ccRCC患者对这些抗生素的化学反应非常有限。这提示骨髓生成过程非常复杂，基因四组、表型遗传学四组、磷酸化四组的单独比对意味著不足以年底地核对不止腺乳癌的类型以确定合理的疗法方法有，我们所需开发最初综合官能比对作法。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密西根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎所学院的Pei Wang和临床酶质四组骨髓比对协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作伙伴在Cell杂志上社论Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未疗法的ccRCC和配对的腺癌旁经常性四许多组织检验顺利进行基因四组、表型遗传学四组、磷酸化四组、酶质四组、一分解氮方法有学的综合官能比对，说明了基因四组比对核对不止一个与基因四组不稳定官能特别的独特小分子亚群；酶质-基因四组学综合官能比对核对不止由基因四组改变所避免的酶质疾患，其里包含加入分解一分解氮人体内、酶质里文翻译过程和一分解氮瞬时诱导等的酶；对骨髓里病原体经年累月程度顺利进行比对，刻划了四种以不同蛋白闭环为特点的抗体官能ccRCC亚型。研究者共收集110个未疗法的RCC检验及84个相配对的腺癌旁经常性四许多组织（NAT）检验，对同一个检验顺利进行基因四组、磷酸化四组和酶四组学比对。酶四组和一分解氮酶四组学比对分别核对不止11355种酶和42899种磷酸肽，其里7150种酶和20976种磷酸肽在所有样品都得到验证。为了确保多重数据的综合比对，对110个骨髓检验顺利进行全基因四组化学合成、全皆显子化学合成和总RNA化学合成，其里107个顺利进行DNA磷酸化比对，同时75个NAT检验顺利进行总RNA化学合成。经过四许多解剖评估和小分子特点比对后，103可有ccRCC和80可有NAT检验的数据用于后续比对。ccRCC的基因四组学比对说明了碱基低水平的个体差异有：碱基3p的臂低水平缺陷（93%），碱基5q的减低（54%）、碱基14q的缺陷（42%）、碱基7的减低（34%）、碱基9的缺陷（21%）。其里，14个ccRCC检验里说明了不止广泛的拷贝数个体差异（CNVs），表示基因四组的低水平不稳定官能。而且低至更低的骨髓说明了不止低水平的基因四组不稳定官能，这与基因四组非整倍体和病症所致有关的报道相一致。61%的ccRCC说明了不止一种或多种在后事件，主要愈演愈烈在碱基3q位点和5号碱基（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型碱基重排t（3：2），即3p缺陷和2q减低，与t（3：5）重排相互排斥；碱基长条同时避免3q的减低和3p缺陷。总之，102可有ccRCC检验里都说明了不止3p位点的疾患。蛋白分裂甲基化的比对结果说明了，85%的ccRCC里存在VHL的疾患，是最类似的甲基化；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的甲基化%-分作43%、17%、18%、16%，而且基因甲基化和DNA磷酸化比对说明了基因四组的失活避免mRNA和酶的提高。对启动子CpG岛皆的磷酸化顺利进行比对，根据此前报道的CpG岛皆磷酸化表型标志物（CIMP）顺利进行分类，36可有CIMP+骨髓说明了不止低至更低、过渡阶段更晚、基因四组不稳定官能更低等特点。基因四组个体差异能够通过环己烷效用冲击同位点的mRNA和酶质丰度，通过环己烷效用冲击其他位点。对mRNA、酶质和磷酸肽的综合比对，核对不止对磷酸化低水平、里文翻译低水平和里文翻译后低水平都有冲击的基因四组个体差异，并核对不止与骨髓低至特别、腺癌与非腺癌四许多组织间不同暗示的基因靶点。可有如，与PI3K-mTOR瞬时特别的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3不止现拷贝数个体差异（环己烷效用）；多能磷酸化qYY1（环己烷效用）愈演愈烈甲基化。对这些基因四组个体差异顺利进行闭环比对，说明了碱基3p的缺陷避免低氧瞬时、激酶诱导和激酶的降至，分解一分解氮、胺基酸人体内和TCA循环系统的上调有关；5q的减低避免mTORC1和MYC瞬时的降至，7p的减低避免酶里文翻译和上皮间充质集中于瞬时的降至；9p缺陷避免骨髓抑制qCDKN2A缺陷，与里文翻译起始、m TOR、MYC瞬时降至有关；14q缺陷避免WNT瞬时暗示上调，MYC瞬时、N-糖基化修饰、IFN- γ瞬时降至。其里75%的CIMP+骨髓存在14q缺陷，而且CIMP+骨髓说明了不止MYC瞬时、酶里文翻译降至的环己烷效用，并与分解一分解氮（OXPHOS）降至和暂时性粘连提高有特别官能。比对ccRCC腺癌四许多组织和非腺癌四许多组织的酶暗示不同，断定ccRCC里565个酶上调，255个酶降至，其里致病、EMT、低氧、激酶和mTOR瞬时在骨髓里降至，TCA循环系统、胺基酸人体内和OXPHOS闭环上调。激酶途径的酶和m RNA 的降至有着耦合官能；而OXPHOS只有酶被上调，其mRNA没有个体差异，表明OXPHOS的诱导愈演愈烈在里文翻译低水平。通过磷酸肽的丰度比对，核对不止CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数骨髓里2个综合排名最低的磷酸-底物事件。与S期进入/的发展（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）特别的一分解氮底物在大多数骨髓里升低；几乎所有的骨髓都降至EGFR（MAPK的上游特异性）的酶和磷酸肽暗示，而对VEGF特异性如FLT和KDR则选择官能暗示。纵向比对所有骨髓检验里磷酸肽丰度不同，核对不止几种磷酸肽共暗示网络，包含激酶和血管生成两个不依赖于适度酶质四组和磷酸化四组个体差异的模块。基于抗体分四组的一般特点，并混合磷酸化四组学、方法有学的特点，能够对ccRCC顺利进行分型：1）CD8+炎官能；2）CD8-炎官能；3）VEGF抗体缺陷；4）人体内官能抗体缺陷。可有如，CD8+炎官能骨髓展现不止CD8+ T蛋白经年累月程度低，抗体逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因暗示降至，14号碱基缺陷振幅较低等特点；CD8-炎官能骨髓展现不止天然致病的特点，DC和巨噬蛋白居多，补体和凝血并行酶暗示减低等特点。骨髓基准是ccRCC的重要病症指标，通常和骨髓过渡阶段、骨髓大小有关。低低至骨髓里，加入里文翻译、mTOR瞬时、EMT等闭环的基因在mRNA和酶低水平均降至，其他蛋白闭环则在磷酸化四组和酶四组不止现非协同官能降至，如激酶诱导和DNA修复的mRNA减低，而OXPHOS和N-糖基化修饰的酶减低。比如说别的骨髓表现不止特异性激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1瞬时闭环等在mRNA和酶的减低，同时降至磷酸化特别过程的酶暗示。根据骨髓的酶四组不同将ccRCC分为3四组：ccRCC2骨髓低暗示天然抗体和血小板透外层特别的酶，ccRCC3降至激酶、mTOR瞬时、低氧特别的酶，ccRCC2和ccRCC3和较低的骨髓低至特别，仅ccRCC2与骨髓早期特别；ccRCC1降至适应官能抗体、N-糖基化修饰、OXPHOS和胺基酸人体内特别酶，与低低至和晚期骨髓有关。总的来说，研究者报道了利用基因四组、表型遗传学四组、磷酸化四组、酶质四组、一分解氮方法有学等多种技术手段对ccRCC骨髓顺利进行大规模酶-基因四组学比对，阐释了基因四组改变对功能的冲击，为从小分子病理学相反必要选择疗法方案提供了依据。完整不止处：David J. Clark, Saravana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019
